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原標(biāo)題：隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑臨床性能評價情況

2018年4月2日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第一個隱球菌抗原檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）上市，隨后陸續(xù)批準(zhǔn)三個同類產(chǎn)品。目前該類產(chǎn)品的適用樣本類型有腦脊液和血清，針對腦脊液樣本類型的預(yù)期用途和臨床性能評價要求已經(jīng)明確，即預(yù)期用途用于隱球菌性腦膜炎的輔助診斷。上述已批準(zhǔn)的四個產(chǎn)品均包含腦脊液樣本類型，其中一個產(chǎn)品包括血清樣本類型但其預(yù)期用途限定在隱球菌性腦膜炎的輔助診斷，關(guān)于血清樣本類型的預(yù)期用途和臨床試驗要求仍需進(jìn)一步明確，本文將隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑血清樣本臨床性能評價情況進(jìn)行簡要介紹。

一、隱球菌概述

隱球菌病是一種由隱球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多個系統(tǒng)。隱球菌屬內(nèi)對人致病的最主要病原菌是新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。根據(jù)新生隱球菌莢膜多糖成分和生化方面的差異，將新生隱球菌分成2個變種（新生隱球菌新生變種C.neoformans var.neoformans和新生隱球菌格魯比變種C.neoformans var.grubii），按血清學(xué)分為A、B、C、D和AD型5個型。其中新生變種為血清D、AD型，歐洲、南美洲流行；格魯比變種為血清A型，全球流行；格特隱球菌為血清B、C型，在熱帶亞熱帶溫帶流行；我國血清型主要為A型。此外，還發(fā)現(xiàn)了新生變種與格魯比變種的雜合體（血清型AD）。隱球菌的基因型包括新生隱球菌的VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B 和格特隱球菌的VGI-VGIV。兩種隱球菌的無性繁殖體均為無菌絲的單芽孢酵母菌,在體外為無莢膜或僅有小莢膜, 進(jìn)入人體內(nèi)后很快形成厚莢膜, 有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加,致病力明顯增強(qiáng)。隱球菌莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎(chǔ)，并與其毒力、致病性及免疫性密切相關(guān)。隱球菌是一種機(jī)會感染性真菌，既可侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可發(fā)生于免疫正常者，可以感染人體的任何組織和臟器，最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部和皮膚。

二、預(yù)期用途

我國目前已批準(zhǔn)的隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑對預(yù)期用途有明確的限定，預(yù)期用途主要包括了產(chǎn)品的預(yù)期人群、適用樣本類型、檢測的意義和對臨床的指導(dǎo)作用等。結(jié)合隱球菌莢膜多糖抗原血清樣本類型檢測的臨床意義，將預(yù)期用途限定為用于隱球菌病（包括肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚等各部位隱球菌感染）的輔助診斷，因此申請人在申報該類產(chǎn)品血清樣本類型時，預(yù)期用途需統(tǒng)一規(guī)范，同時在臨床驗證時結(jié)合該預(yù)期用途進(jìn)行臨床試驗的設(shè)計。

三、臨床性能評價

根據(jù)血清樣本類型的臨床預(yù)期用途：即用于隱球菌?。òǚ巍⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)或皮膚等隱球菌各部位感染）的輔助診斷。在臨床試驗設(shè)計時應(yīng)納入各部位疑似隱球菌病患者進(jìn)行臨床試驗，其中應(yīng)盡量涵蓋各部位隱球菌病確診患者，包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。因我國尚無該預(yù)期用途的產(chǎn)品上市，因此申請人申報該產(chǎn)品可通過與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)方法對比進(jìn)行臨床試驗。

結(jié)合臨床該病各部位實際發(fā)病和確診的情況，在對血清樣本類型進(jìn)行驗證時，隱球菌性腦膜炎樣本量應(yīng)能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)的要求，肺隱球菌病患者樣本量應(yīng)至少達(dá)到30例，其他部位隱球菌病患者樣本量應(yīng)適量納入。隱球菌性腦膜炎樣本量估算過程中，可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量，建議評價指標(biāo)的靈敏度特異度（P0）大于95%，達(dá)到臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)。

四、討論

隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑血清樣本類型在臨床應(yīng)用中，僅根據(jù)該結(jié)果陽性無法判定感染的部位，因此血清樣本類型臨床預(yù)期用途為輔助診斷隱球菌病。目前FDA和歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)了血清樣本類型用于該預(yù)期用途的適應(yīng)癥，我國臨床上對于該適應(yīng)癥存在明確的需求，因此對此進(jìn)行探討和規(guī)范有助于申請人對于該適應(yīng)癥臨床試驗的開展，能夠讓審評工作**的適應(yīng)臨床地需求。

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