本指導原則旨在初步規(guī)范和合理引導真實世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評價中的應用，為申請人使用醫(yī)療器械真實世界數(shù)據(jù)申報注冊以及監(jiān)管部門對該類臨床數(shù)據(jù)的技術(shù)審評提供技術(shù)指導。本指導原則中提及的醫(yī)療器械包括體外診斷試劑。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的技術(shù)指導文件，不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。真實世界數(shù)據(jù)和真實世界研究處于快速發(fā)展階段，本指導原則基于現(xiàn)有認知水平制定，需根據(jù)科學發(fā)展不斷完善和修訂。

一、概述

（一）真實世界數(shù)據(jù)與證據(jù)

本指導原則所述真實世界數(shù)據(jù)是指傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

圍繞相關(guān)科學問題，綜合運用流行病學、生物統(tǒng)計學、循證醫(yī)學等多學科方法技術(shù)，利用真實世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實世界研究。真實世界研究通過系統(tǒng)性收集真實世界數(shù)據(jù)，運用合理的設計和分析方法，開展前瞻或回顧性研究。

真實世界證據(jù)指的是，通過分析真實世界數(shù)據(jù)，形成醫(yī)療器械使用、風險/收益相關(guān)的臨床證據(jù)，可能作為有效的科學證據(jù)用于監(jiān)管決策。由于真實世界數(shù)據(jù)來源不同，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異，并非所有的真實世界數(shù)據(jù)都能產(chǎn)生有效的真實世界證據(jù)。

（二）真實世界研究的優(yōu)勢與局限性

相比于傳統(tǒng)臨床試驗，一般來說，真實世界研究在現(xiàn)實環(huán)境下開展，對納入患者限定相對更少，樣本量可能較大，更可能獲得長期臨床結(jié)局，研究結(jié)果的外推性可能較好。真實世界研究可使用多種數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)等。真實世界研究還可用于觀察罕見嚴重不良事件，回答罕見疾病診療相關(guān)問題，評價臨床結(jié)局在不同人群、不同醫(yī)療環(huán)境、不同使用方法之間的差異等。

真實世界研究的局限性包括但不限于，真實世界數(shù)據(jù)來源眾多，數(shù)據(jù)質(zhì)量有待評價；真實世界研究通常存在較多的偏倚和混雜（包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等），研究結(jié)論可能存在挑戰(zhàn)。

二、常見真實世界數(shù)據(jù)來源

常見的真實世界數(shù)據(jù)包括但不限于登記數(shù)據(jù)、醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)、健康檔案、公共監(jiān)測數(shù)據(jù)、患者自報數(shù)據(jù)、移動設備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。此外，真實世界數(shù)據(jù)還可包括在醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售、運輸、存儲、安裝、使用、維護、退市、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如驗收報告、維修報告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準記錄、運行日志、影像原始數(shù)據(jù)等）。

真實世界數(shù)據(jù)依其來源及特征，包括但不限于以下情形：

（一）產(chǎn)生于健康醫(yī)療服務的提供和付費過程，基于管理目的生成，如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案等。

（二）基于數(shù)據(jù)庫建立時的研究目的，設立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標準和數(shù)據(jù)收集模式，在常規(guī)臨床實踐中形成并建立的數(shù)據(jù)資源，如器械登記數(shù)據(jù)等。

三、真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

良好的真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量是開展真實世界研究的基礎，直接影響真實世界研究生成的證據(jù)強度。真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評價，在遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全的基礎上，需關(guān)注數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。數(shù)據(jù)的相關(guān)性，指的是數(shù)據(jù)是否可充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問題，包括數(shù)據(jù)是否涵蓋研究人群數(shù)據(jù)，是否能形成相對統(tǒng)一或標化的干預/暴露，是否可設置可比的對照，是否包含研究所需的結(jié)局變量及測量結(jié)果，是否可獲得混雜因素的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的可靠性，指的是數(shù)據(jù)采集的準確性，包括采集前確定采集范圍、采集變量，制定數(shù)據(jù)詞典、規(guī)定采集方法、采集數(shù)據(jù)的流轉(zhuǎn)方式、儲存介質(zhì)格式等，充分保障數(shù)據(jù)的真實性和完整性等。評價真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量，具體可從以下方面進行考慮：

（一）代表性

數(shù)據(jù)所包含的人群是否涵蓋研究的目標人群。

（二）完整性

數(shù)據(jù)被收集和獲取的程度，即相對于研究目的，數(shù)據(jù)是否完整，如研究變量的缺失是否影響研究結(jié)局的評估，樣本量及隨訪時間是否足以回答研究問題等。

（三）準確性

數(shù)據(jù)對患者健康狀況、診療及保健反映的準確程度，如患者年齡、使用器械、手術(shù)類型是否準確。準確性評價包括原始數(shù)據(jù)記錄的準確性，數(shù)據(jù)采集的準確性（如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集方法，是否核查不同來源數(shù)據(jù)的準確性等），以及數(shù)據(jù)治理的恰當性（如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理流程，包括數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)編碼、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、數(shù)據(jù)傳輸?shù)?，是否核查?shù)據(jù)治理算法的正確性）。

（四）真實性

醫(yī)療器械可被唯一標識以及唯一標識被記錄的程度，以識別和分析該器械的全部使用過程。

（五）一致性

數(shù)據(jù)采集遵循相同的過程和程序的程度，包括統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義和穩(wěn)定的病例報告表或版本受控的其他數(shù)據(jù)收集表。

（六）可重復性

變量可重復的程度。例如，對同一患者，結(jié)局變量測量和分類的一致性。

四、真實世界研究設計常見類型及統(tǒng)計分析方法

真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價時，應基于具體研究目的，進行策劃和設計，遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全。

研究策劃包括明確研究問題，確定數(shù)據(jù)來源及收集方式，以及組建研究團隊等。研究設計包括確定設計類型，明確研究對象和研究變量，識別混雜及偏倚的來源并制定相應措施進行合理控制，以及事先制定統(tǒng)計分析計劃等。

（一）真實世界研究設計常見類型

真實世界研究設計類型主要分為試驗性研究和觀察性研究。

1.試驗性研究

實用性臨床試驗是在常規(guī)或接近常規(guī)的臨床實踐中開展的臨床試驗，實效性隨機對照試驗是實用性臨床試驗的一種重要類型。

實用性臨床試驗關(guān)注干預措施在常規(guī)臨床實踐中的效果，其研究對象是在常規(guī)臨床實踐中應用干預措施的患者群體，可能存在多種合并癥；干預措施由于與常規(guī)臨床實踐保持較好一致，從而受干預者技能和經(jīng)驗的影響。因此，研究設計需基于其特點進行全面考慮。

實用性臨床試驗通常選用常規(guī)治療、標準治療或公認有效的治療措施作為對照，觀察指標通常選擇對患者或研究結(jié)果的使用者具有重要臨床意義的指標，根據(jù)研究目的不同，可包括安全性、有效性、治療依從性、衛(wèi)生經(jīng)濟等方面，因其注重評價遠期結(jié)局，隨訪時間較長，隨訪頻率通常與常規(guī)臨床隨訪一致。

2.觀察性研究

觀察性研究包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、病例系列等設計類型。申請人可根據(jù)研究目的，選擇恰當?shù)难芯吭O計。由于觀察性研究更可能出現(xiàn)偏倚及混雜，需預先進行全面識別，并采取有效的控制措施。

3.其他

在單組試驗中，使用真實世界數(shù)據(jù)作為外部對照，是形成臨床證據(jù)的一種特殊設計類型。外部對照需充分考慮試驗組和對照組的可比性，如研究人群、臨床實踐、診斷標準、測量和分類等